《健康直通車》
Nature：決定蛋白命運(yùn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)
偶然事件對歷史的進(jìn)程有著深遠(yuǎn)的影響。如果費(fèi)迪南大公的司機(jī)沒有怪錯(cuò)彎，那么他還會撞在殺手的槍口上么？第一次世界大戰(zhàn)還會在那時(shí)候打起來么？希特勒會不會晚幾十年才掌權(quán)呢？
對于這類問題歷史學(xué)家們只能靠猜，而進(jìn)化生物學(xué)家們卻可以通過實(shí)驗(yàn)來解決。日前，科學(xué)家們“復(fù)活了”一個(gè)重要人類蛋白的遠(yuǎn)古祖先，研究了它那不斷突變的蛋白進(jìn)化史，分析了其中的大量可變事件（alternative histories）。
研究顯示，只有先出現(xiàn)兩個(gè)特殊的突變，古代蛋白才有可能進(jìn)化成現(xiàn)代的糖皮質(zhì)激素受體（GR）。這兩個(gè)“許可性”突變（permissive mutations）對蛋白功能沒有影響，但它們是功能性突變的關(guān)鍵基礎(chǔ)。研究人員篩查了數(shù)千種進(jìn)化路徑，他們發(fā)現(xiàn)古代GR進(jìn)化出對皮質(zhì)醇的敏感性只有一條途徑。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《Nature》雜志上。
論文資深作者 Joe Thornton 教授表示：“這種關(guān)鍵蛋白之所以能夠存在，是因?yàn)槌霈F(xiàn)了一個(gè)命運(yùn)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。很可能我們機(jī)體內(nèi)許多系統(tǒng)的進(jìn)化，都依賴于進(jìn)化史中非常罕見的偶發(fā)事件。”
Thornton一直致力于古代蛋白的重建，通過基因測序和計(jì)算方法在進(jìn)化樹中追溯過去，就像一次“時(shí)空旅行”.他推斷古代蛋白的可能序列，通過生化方法進(jìn)行合成，并將其引入活體生物研究它們的功能。
Thornton等人之前證實(shí)，現(xiàn)代蛋白的進(jìn)化依賴于許可性突變的出現(xiàn)，但沒人知道許可性突變是不是只有一種可能。為此Thornton和俄勒岡大學(xué)的Michael Harms博士合作對GR進(jìn)行了研究。他們重建了存在于四億五千萬年前的古代GR,那時(shí)它還沒有進(jìn)化出對皮質(zhì)醇的敏感性。
研究人員發(fā)現(xiàn)，拋開許可性突變只引入功能性突變，古代GR就不能進(jìn)化成現(xiàn)在的樣子。隨后，他們構(gòu)建了數(shù)百萬個(gè)古代GR的基因拷貝，并向每個(gè)拷貝引入隨機(jī)突變，模擬進(jìn)化中的各種可能。他們還設(shè)計(jì)了基因工程酵母，這些酵母只有在出現(xiàn)功能性GR時(shí)才能生長。研究人員將各種突變GR引入這種酵母，一旦出現(xiàn)任何許可性突變，GR功能就能恢復(fù)，允許酵母生長。研究顯示，除了現(xiàn)實(shí)中的兩種許可性突變，其他突變都不能恢復(fù)GR的功能。
研究人員深入解析了突變對古代蛋白的結(jié)構(gòu)影響，找到了許可性突變?nèi)绱撕币姷脑?。這樣的突變必須滿足三個(gè)條件：必須穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)中的特定區(qū)域，在功能性構(gòu)象之間維持正確的能量平衡，并且能夠與原始結(jié)構(gòu)和衍生結(jié)構(gòu)都兼容。很少有突變能符合這么嚴(yán)格的限制條件。
這項(xiàng)研究有助于人們進(jìn)一步理解蛋白功能的進(jìn)化過程。“能夠直接研究可變歷史事件是很令人興奮的，”Thornton說。“如果進(jìn)化史重來一遍，結(jié)果很可能是完全不同的。對于細(xì)胞的生化系統(tǒng)來說，不可預(yù)測的遺傳學(xué)事件，在開啟一扇進(jìn)化之門的同時(shí)，也關(guān)閉了其他的可能。”
統(tǒng)一呼叫平臺